Cell Genomics：孤独症发病性别差异—女性对孤独症的“保护”作用
孤独症谱系障碍（ASD）在男性中的诊断频率是女性的3到4倍。研究表明，女性对自闭症具有一定的保护作用（FPE：female protective effect），尤其在稀有遗传变异方面。然而，对于自闭症常见遗传风险的性别差异研究较少，尤其是在家庭中。
近日，Elise B. Robinson团队利用丹麦的iPSYCH资源，发现女性自闭症病例的兄弟姐妹中患病率高于男性自闭症病例的兄弟姐妹。此外，在Simons Simplex和SPARK系列中，自闭症患者的母亲的自闭症多基因风险高于患者的父亲。此研究发现强烈支持了FPE对抗ASD的共同遗传影响。他们的成果“The female protective effect against autism spectrum disorder”发表在最新一期的Cell Genomics杂志上。
丹麦精神病学中央研究登记册和丹麦国家患者登记册为研究兄弟姐妹间的recurrence提供了宝贵的数据资源。这些登记册包含了1981年至2005年间在丹麦出生的所有人的医疗记录数据（总计1,472,762人）。作者将这两个登记册进行了链接，并找到了94,790个家庭，每个家庭至少有两个兄弟姐妹。
在这些家庭中，他们确定了至少有一个孩子患有自闭症但没有智力障碍（ASDnoID）或者患有智力障碍但没有自闭症（IDnoASD）。他们选择其中一个孩子作为“索引案例”，并对每个家庭中的一个兄弟姐妹进行分析。
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FPE and sibling recurrence
研究结果显示（图1），与普通人群相比，兄弟姐妹更有可能接受自闭症和智力障碍的诊断。女性ASDnoID病例的兄弟姐妹患病风险约为普通人群的七倍，而男性ASDnoID病例的兄弟姐妹风险增加了近四倍。此外，IDnoASD病例的兄弟姐妹也显示出显著增加的风险。统计分析结果显示，兄弟姐妹的风险与性别无关，这为我们深入了解复发的机制提供了重要线索。
图1.ASD的Sibling recurrence 和ID（智力障碍）
FPE和ASD父母
作者研究了两个具有遗传特征的ASD队列，分别是Simons Simplex Collection（SSC）和Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge（SPARK）。SSC由一个患有自闭症的孩子和两个未受影响的父母组成，而SPARK包括各种结构的家庭。他们着重探究了FPE在病例父母以及自闭症病例本身中的作用。
结果显示（图2），自闭症患者的父母患自闭症的风险明显高于平均水平，尽管通常情况下父母并不受影响。与英国生物库（UKB）的数据整合，评估了ASD的常见多基因风险负担，并发现自闭症病例的父母患自闭症的遗传风险显著增加。在满足自闭症病例标准之前，母亲平均比父亲承担更高的自闭症风险。此外，作者还观察到具有认知障碍的女性ASD患者比男性患者承担更高的ASD多基因负担。这些发现进一步揭示了FPE对自闭症遗传风险的重要性。
图2.普通人群和自闭症病例家庭中自闭症多基因风险的连续性
FPE和pTDT（the polygenic transmission disequilibrium test）
通过使用更大的自闭症数据集和改进的自闭症PRS（图2），作者重新审视了父母之间的多基因风险差异。他们发现，患有自闭症的男性兄弟姐妹预计承担比父亲更高的自闭症风险（图3）。这是因为父母PRS的平均差异反映了性别间承受ASD风险的差异，而女性兄弟姐妹的风险增加较少。作者发现未患自闭症的男性兄弟姐妹没有继承父母的自闭症多基因风险，而女性兄弟姐妹的情况与预期相符。这些发现需要进一步进行大样本研究来验证。
此外，利用SSC和SPARK的外显子组测序数据，作者识别了带有高影响de novo变异的自闭症患者子集，并揭示了这些变异对遗传风险的影响，提供了新的多基因过度传播顺序。
图3.自闭症病例和未受影响的兄弟姐妹的多源性传播不平衡
结 论
有来自多个家庭成员的证据表明，女性对于被诊断为自闭症的门槛要求更高，这支持了女性保护效应（FPE）模型。作者发现女性保护和男性风险实际上是同一概念的不同表现，无法明确区分两者的机制。在一般人群中，自闭症的多基因风险与许多积极特征相关，例如更高的教育程度和推理能力。在女性中，即使没有表现出明显的自闭症特征，她们能够承受更高的自闭症风险，从而使个人、家庭和社区受益。
我们目前尚不清楚是什么导致女性对自闭症的遗传风险更具耐受性，以及这种耐受性的机制与自闭症遗传风险有何关联。未来的研究需要进行分子水平的分析，并增加样本量以更深入地了解男女之间的差异。本研究存在一些局限性，例如丹麦自闭症病例的身份证率可能高于报道的比例，并且诊断偏见可能会对结果产生影响。
参考文献
Wigdor EM, Weiner DJ, Grove J, Fu JM, Thompson WK, Carey CE, Baya N, van der Merwe C, Walters RK, Satterstrom FK, Palmer DS, Rosengren A, Bybjerg-Grauholm J; iPSYCH Consortium; Hougaard DM, Mortensen PB, Daly MJ, Talkowski ME, Sanders SJ, Bishop SL, Børglum AD, Robinson EB. The female protective effect against autism spectrum disorder. Cell Genom. 2022 Jun 8;2(6):100134. doi: 10.1016/j.xgen.2022.100134. PMID: 36778135; PMCID: PMC9903803.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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